誰主江湖：32個國內銷售超十億暢銷藥
日期：2016/3/17
在《誰執牛耳：14個國內銷售超二十億暢銷藥》（點擊標題即可閱讀）一文中，筆者總結了外企布局的偏好以及成功的因素，特別是對糖尿病藥領域外企一統江山的情形進行了較為細致的闡述。那么抗腫瘤藥呢？我國也是一個腫瘤高發的國家，難道外企不看重此領域嗎？對這一懸案，本文來做一個解答。當然，本文也不僅限于抗腫瘤藥的分析。
本文以年銷售10億~20億元之間的數據為限，對那些外企銷售份額超過50%的藥物做一個匯總，分析外企在這個層面的布局偏好和我們應該關注的細節。
埃索美拉唑商品名為“耐信”，屬于質子泵抑制劑，是奧美拉唑的S-異構體，2000年上市。2006-2011年，耐信每年銷售業績均在50億美元左右，2014年專利到期。
目前國內僅有重慶萊美手握該藥批文，雖有福建、上海等地招標信息，但可能因數據采集的原因，市場數據不甚詳細。
2. 二甲雙胍、甘精胰島素、瑞格列奈
類別：糖尿病藥
企業及份額：
二甲雙胍是治療糖尿病的經典老藥，數據顯示國內有數百家企業生產該產品，劑型有普通及緩釋片劑和膠囊，本土產品份額加起來不足30%。筆者查閱各省相關招標價格，雖說原研企業的中標價高于仿制藥，但還算可接受。推測原研藥贏得市場的原因多是出于其良好的工藝技術，有過硬的質量保證。
甘精胰島素，商品名“來得時”，是賽諾菲的超級重磅藥，也是全球暢銷藥TOP 25榜單的常客。由于專利2015年2月到期，2015年其銷售額雖高達63.9億歐元，但同比上年度下降10.8%。其銷售下滑主要來自于美國市場，下滑高達20.5%。但是，其在包括中國在內的新興市場有強勁增長，增長率高達17.3%。去年我國已批準該仿制藥上市，市場的拓展還需時日。
諾和諾德的瑞格列奈1997年12月22日獲得FDA批準，市場由諾和諾德與勃林格殷格翰聯合開發，它是第一個餐時調節體內血糖的藥物，2000年進入中國市場。作為新型短效促胰島素分泌降糖藥，其降糖作用比優降糖強10～20倍，其刺激胰島素第一時相分泌、作用快且持續時間短的特點，有利于降低餐后血糖。目前瑞格列奈在美國、中國及德國等專利均已過期，我國已有江蘇豪森等數家企業擁有仿制藥批文，價格優勢應有利于本土產品拓展市場。
甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，其制劑適用于治療有維生素B12缺乏導致的周圍神經病和巨成紅細胞性貧血等。甲鈷胺由日本衛材研發，2002年進入國內，目前國內有數十家企業生產。2015年5月，衛材在日本提交了甲鈷胺作為ALS(肌肉萎縮性側面硬化病)療法的新藥申請，國內企業是否跟進有待觀察。
腹膜透析液是含有鈉、氯、鈣、鎂及葡萄糖等成分的澄明液體，臨床常用于急慢性腎功能衰竭等癥。雖然在不少國家和地區，腹膜透析被列為慢性腎衰患者首選的腎臟替代療法，但我國在相關技術水平上與國外還是有不小的差距。
美托洛爾主要通過抑制心臟β1受體的激動，降低心臟興奮性、心排血量和心肌耗氧量，緩解心絞痛;并通過減少腎素的釋放降低血壓。酒石酸美托洛爾是FDA于1978年批準的新分子實體；隨后又批準了琥珀酸美托洛爾，作為第二代“洛爾”，其副作用相對第一代更小。目前暢銷的是阿斯利康的琥珀酸美托洛爾緩釋劑型，此類國產品尚無上市。而酒石酸美托洛爾因廠家及劑型較多，競爭激烈，市場以獨家通用名的琥珀酸美托洛爾占優。
硝苯地平屬二氫吡啶類，臨床用于抗心絞痛和高血壓。拜耳產品“拜新同”是硝苯地平的控釋制劑。硝苯地平是FDA于1981年批準的新分子實體，1989年其控釋制劑獲批，是一款經典老藥。目前國內已有多家緩控釋制劑上市，但由于緩控釋制劑的釋放度與工藝控制及輔料等關系密切，國內企業在創新劑型方面的研究還處于跟隨狀態，但打破外企的優勢并非一日之功，還需要耐心。
7. 纈沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦
類別：血管緊張素
企業及份額：
沙坦類屬于較新的降壓藥，由于耐受性好且具有顯著的腎臟保護作用，越來越受到患者的青睞。纈沙坦、厄貝沙坦及氯沙坦都是臨床常用的降壓藥。
氯沙坦是世界第一個沙坦類藥物，是FDA于1995年批準的新分子實體，商品名“科索亞”；厄貝沙坦于1997年獲批，是賽諾菲-安萬特的產品，商品名為“安博維”；纈沙坦商品名為“代文”，1996年獲得FDA批準。目前三個沙坦類在國內外均有多家企業生產。
近幾年來，在全球市場銷售最好的沙坦類是“代文”，它和其復方制劑“復代文”的銷量曾是全球暢銷藥物TOP 25榜單成員。隨著專利在2012年到期，原研的風光已然消失，但在我國依然暢銷。
8. 奧曲肽
類別：下丘腦-垂體前葉激素
企業及份額：諾華，54%
奧曲肽是人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，臨床用于肢端肥大癥、胃腸胰內分泌腫瘤等癥。1988年于新西蘭首次獲批，并在同年獲FDA批準，是獲得優先審評資格的新分子實體，隨后在全球其他地區陸續上市。
1994年注射奧曲肽注射劑進入國內，2003年其長效制劑注射用微球亦獲得上市，由于兩者價格差較大，市場以常效制劑為主，目前諾華兩者加起來的市場份額接近六成。
甲潑尼龍又名甲基強的松龍，是中效糖皮質激素，臨床用于對生命構成威脅的輔助治療，也用于嚴重全身性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎、腎移植排斥反應等。甲潑尼龍是上世紀50年代獲批的經典老藥，目前市場以甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑為主。由于臨床用藥寬泛，多年來雄踞此類藥物銷售榜首，雖然國內生產批文眾多，但市場長期由輝瑞主導。
氟康唑屬于三唑類廣譜抗真菌藥，商品名“大扶康”，是輝瑞的原研產品，它是1990年獲得FDA優先審評批準的新分子實體，2004年專利到期后迎來各國的仿制者。
我國則更早使用該產品。該品劑型多樣，有片劑、膠囊、注射劑等，雖然國內有數百個企業生產，但市場份額一直不高。各省招標數據顯示，除去原研藥，國內企業的“價格戰”打得火熱，這應該是其關鍵原因。
11. 頭孢曲松、萬古霉素
類別：抗細菌藥
企業及份額：
頭孢曲松屬于第三代頭孢菌素，其特點是抗革蘭陰性菌作用強于第二代，且對廣譜β-內酰胺酶穩定。頭孢曲松半衰期長，可一天一次給藥，臨床常用于下呼吸道感染、尿路感染等。頭孢曲松是1984年FDA優先審評批準的新分子實體，目前專利早已過期，全球有眾多仿制藥，國內市場由羅氏及臺灣泛生占有絕對優勢，其原因與上述招標價格導致的結果相同。
萬古霉素屬于多肽類抗菌素，作為此類抗菌素的先驅者，該品對各種革蘭陽性菌均有強大的抗菌作用。它是上世紀60年代獲批的經典老藥，我國自行生產亦開始較早，且去甲萬古霉素亦由我國最早發現，但到目前為止該產品僅有數家企業擁有批文。
拉米夫定屬核苷類逆轉錄酶抑制劑，是疊氮脫氧胸苷類似物，1998年被FDA批準用于慢性乙肝的治療。其活性形式為拉米夫定三磷酸，作為酶底物dCTP競爭性抑制劑，通過抑制病毒逆轉錄酶活性，終止病毒DNA鏈延長，抑制病毒DNA合成。
CFDA批準該藥進口主要用作乙型肝炎治療藥，中文商品名定為“賀普丁”，1999年正式開始在國內銷售。目前國內已有十幾家企業生產該產品。
13. 卡培他濱、利妥昔單抗、伊馬替尼、曲妥珠單抗
類別：抗腫瘤藥
企業及份額：
卡培他濱是抗代謝類抗腫瘤藥，屬于脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，臨床用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，以及結直腸癌、胃癌等的治療。卡培他濱是1998年FDA批準的羅氏的新分子實體，2013年開始梯瓦及邁蘭等陸續仿制。2012年其銷售達到峰值15.23億瑞士法郎。隨著在歐美市場專利陸續到期，銷售直線下降，2015年降至5.13億瑞士法郎。該品在國內為乙類醫保產品。
伊馬替尼商品名為“格列衛”，是諾華研制的酪氨酸激酶抑制劑，2001年獲FDA批準，2002年進入中國，它是首個上市的分子靶向治療藥物，開創了腫瘤分子靶向治療的時代。它也是基于對癌細胞分子作用機理的了解而合理設計開發的第一個抗癌新藥。作為全球暢銷藥TOP 25的常客，近幾年來銷售一直保持在40多億美元的水平。2013年我國企業江蘇豪森、正大天晴等陸續獲得批文，由于此藥屬于非醫保產品且諾華在國內耕耘多年，國企在銷售上欲追趕外企還需時日。
利妥昔單抗商品名為“美羅華”，于1997年獲批，是全球第一個被批準用于初治、復發或耐藥CD20+B淋巴細胞非霍奇金淋巴瘤的藥物。作為全球最暢銷的單抗類藥物之一，2015年羅氏銷售就達70.45億瑞士法郎，坐穩2015暢銷藥TOP 25榜單前十已是鐵板釘釘之事。因為專利的原因，目前國內無仿制藥上市，但已有正大天晴及華蘭基因等申請臨床。
曲妥珠單抗商品名為“赫賽汀”，于1998年獲得FDA批準，是用于治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌的藥物，同美羅華一樣，赫賽汀也是全球最暢銷的單抗類藥物之一，2015年其銷售達到65.38億瑞士法郎，以此銷售業績坐穩2015暢銷藥TOP 25榜單前十亦無懸念。其專利于2014年開始陸續到期，該藥現有華蘭基因等申請臨床。
14. 曲普瑞林、戈舍瑞林
類別：內分泌治療藥
企業及份額：
曲普瑞林和戈舍瑞林均為促黃體激素激動劑，治療學上屬于激素類抗腫瘤藥，臨床主要用于前列腺癌等癥。
曲普瑞林由法國益普生公司最早推向市場，于1986年上市。2000年雙羥萘酸曲普瑞林獲得FDA批準，目前在國內均有上市。由于多肽類藥物一般劑量很小，但需要長期給藥，這就給創新性劑型提供了機會，德國輝凌2002年在國內推出控釋制劑，國內企業也迅速跟上，數據顯示申請仿制正在進行中。
在新劑型方面，戈舍瑞林走在了前面，阿斯利康規格為3.6mg的醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑早已在內分泌治療用藥市場拔得頭籌，接著又推出可持續釋藥三個月的規格，在與原有規格等效的基礎上，耐受性更好，注射次數更少，并且每月治療費用還能節省23%，這對患者來說無疑是更優的選擇。2015年山東綠葉已提出臨床申請，要用上國產品還需時日。
聚乙二醇干擾素α-2a是FDA于2002年批準的生物藥，商品名為“派羅欣”，臨床用于慢性乙型肝炎等。年報顯示，2015年派羅欣銷售快速下滑，僅銷售5.38億瑞士法郎，與去年同期相比下降44%，原因是新一代丙肝藥的出現導致競爭加劇。由于專利尚未到期，國內無企業生產。
16. 嗎替麥考酚酯、他克莫司
類別：免疫抑制劑
企業及份額：
嗎替麥考酚酯是羅氏1995年獲批的新分子實體，屬于嘌呤合成酶抑制劑，臨床用于器官移植排斥反應，還用于紅斑狼瘡、狼瘡性腎病、IgA腎病等癥。2015年為羅氏帶來7.85億瑞士法郎的銷售額，相比去年有所下降。2002年羅氏將該品種帶入中國，2005年國內企業陸續開始獲批生產，雖然經過十年的努力，國內企業的份額始終在30%左右徘徊。
他克莫司屬于免疫抑制性大環內酯類，臨床用于器官移植排斥反應，以及自身免疫性疾病。它是1994年獲批的新分子實體，并兼具孤兒藥及優先審評的身份，2013年及2015年安斯泰來又分別獲得緩釋膠囊和緩釋片的批文。目前我國市場擁有膠囊、緩釋制劑、軟膏、注射劑及滴眼劑等劑型。
17. 雙氯芬酸二乙胺、氟比洛芬
類別：關節肌肉痛局部用藥
企業及份額：
雙氯芬酸二乙胺屬于外用非甾體類抗炎藥，臨床用于肌腱、肌肉及關節創傷性炎癥的局部治療等。雙氯芬酸鈉是諾華1988年獲批的新分子實體，雙氯芬酸二乙胺是雙氯芬酸非金屬離子鹽，適合局部用藥，它是兩親性分子，更容易透過疏水性的角質層和親水性的表皮層，因而具有強力抗炎、止痛的效果。國內只有諾華的乳膠劑及黃石衛生材料藥業的凝膠劑上市，競爭較少。二者臨床應用沒有什么區別，由于乳狀液型凝膠劑又稱為乳膠劑，所以二者關鍵工藝也趨同，一般基質為明膠、卡波姆、海藻酸鈉及丙二醇等。
氟比洛芬是美國ALLERGAN公司于1986年獲批的新分子實體，最先批準的劑型為滴眼劑，隨后出現了片劑等。在我國上市銷售的有片劑、注射劑及巴布劑等，其中巴布劑為大頭，巴布劑是經皮給藥系統的一種，以親水性高分子材料為基質，載藥量大、保水、保濕、透氣性好是其優點，且致敏、刺激等不良反應小，是一種有廣闊發展前景的外用制劑。國內現有日本三笠和北京泰德生產，外企的優勢明顯。
唑來膦酸是諾華于2001年獲批的新分子實體，并享有優先審評及孤兒藥的身份，最早于2000年在加拿大上市，臨床用于治療由腫瘤引起的高鈣血癥。2012年其專利陸續到期，仿制藥開始進入市場，特別是2013年其美國專利到期導致其美國市場銷售下降89%，而全球銷售下降52%只錄得6億美元，其銷售峰值是2010年的15億美元。
國內目前有山東新時代等數家企業生產。雖然近年來國內市場銷售增長較快，但主要來自諾華的增長，2015年則有所下降。
19. 孟魯司特、沙美特羅替卡松
類別：抗哮喘藥
企業及份額：
孟魯司特商品名為“順爾寧”，是一種白三烯拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，廣泛應用于過敏性鼻炎及哮喘的治療。作為默沙東曾經的搖錢樹，2011年為其帶來50多億美元的銷售，由于其專利于2012年8月到期，首批仿制藥進入市場后的短短4周，順爾寧的銷售急劇下跌近90%，但由于默沙東在亞太特別是中國耕耘多年，其藥物銷售額的增長填補了歐美等的業務下滑。雖然目前國內企業獲批制劑生產的廠家僅四川大冢及魯南貝特兩家，但隨著市場的推進，國企的份額在緩慢上升。
沙美特羅替卡松商品名為“舒利迭”，是2000年獲批的新組合藥物，為粉吸入劑，2006年又批準其氣霧劑。目前此兩種劑型均由其原研企業葛蘭素帶入中國。其為全球最暢銷的治療哮喘藥物之一，每年為葛蘭素帶來幾十億美元的銷售額。與曾經的全球暢銷藥孟魯司特一樣，舒利迭是其TOP 25現有榜單成員。舒利迭粉吸入劑配方的歐美專利早已在2013年之前到期，但其給藥裝置的美國專利保護期至2016年；其氣霧劑的配方及裝置在歐美將在2017年前后陸續到期，所以目前該藥沒有仿制藥上市。舒利迭的銷售頂峰在2013年達52.74億歐元，隨后開始已經出現下滑，2015年降至36.81億歐元。目前我國無仿制藥上市，氣霧劑已有山東京衛在申報生產，而粉吸入劑則有正大天晴等數家在積極申報。
碘普羅胺是拜耳1995年獲批的新分子實體，商品名“優維顯”，臨床用于血管造影、腎動脈造影、尿路造影、CT的對比增強檢查、體腔顯示等。2015年其銷售達3.18億歐元。在我國，其產品授權拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產。雖然近兩年國內銷售業績有所下滑，但由于無仿制藥競爭，銷售影響較小，數據顯示國內藥企浙江海昌在申報仿制。
我國是腫瘤高發國家，每年抗腫瘤藥物市場呈兩位數快速增長。不同于發達國家單抗類的繁榮，國內市場還是以植物類及抗代謝類等抗腫瘤藥為主流，如多西他賽、紫杉醇及替吉奧等。
由于國內企業中有江蘇恒瑞、江蘇豪森、南京綠葉思科等致力于腫瘤等領域研發的國家級高新技術公司，在抗癌藥銷售市場并不輸于外企。米內網抗腫瘤藥企業格局數據顯示，銷售TOP 10企業中國企市場份額高于外企。
但我們不能沾沾自喜，因為國企勝在其產品的價格優勢，以及是否為醫保產品等因素方面。從治療的先進性及產品的利潤來說，外企產品遠勝于國企，因此差距還是存在的。
僅以“美羅華”及“赫賽汀”為例，二者均為非醫保產品，美羅華0.1g規格價格3700元/支，0.5g規格價格1.7萬元/支；赫賽汀2萬元/支的價格，確實非尋常患者能夠用得起。
年報顯示，該類產品的主要市場來自美歐，我國的銷售僅占很少的一部分。因此，通過降價來擴大市場對企業來說吸引力不大，保持高額利潤是一個不錯的選擇；對我們來說，只有增加國產仿制藥參與競爭才能降低價格，從而讓患者受益。
信息來源：醫藥經濟報
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