淺論制藥企業(yè)中計算機化系統(tǒng)管理內(nèi)容
日期：2015/11/27
淺論制藥企業(yè)中計算機化系統(tǒng)管理內(nèi)容
先亮 啊娜
摘要：本文結(jié)合國內(nèi)外制藥行業(yè)計算機化系統(tǒng)相關(guān)規(guī)范及指南，探討了制藥企業(yè)開展計算機化系統(tǒng)管理的12個方面內(nèi)容，并就各方面管理內(nèi)容提出了看法和建議，為制藥企業(yè)落實計算機化系統(tǒng)GMP管理提供參考。
關(guān)鍵詞： 計算機化系統(tǒng)；GMP；制藥企業(yè)
Elementary discussion about management of computerized system in pharmaceutical company
Xianliang, A Na
ABSTRACT: To provide reference for the implementation of computerized system GMP management for pharmaceutical company, the management of computerized systems of pharmaceutical company in 12 aspects were discussed, and the opinions and suggestions on the management of the various aspects were presented in this article, based on specifications and guidelines for the computerized system of pharmaceutical industry at home and abroad.
制藥行業(yè)
KEY WORDS: computerized system; GMP; pharmaceutical company
近期國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄《計算機化系統(tǒng)》【1】，于2015年12月1日執(zhí)行,該附錄的實施將進一步規(guī)范制藥行業(yè)計算機化系統(tǒng)管理，使其控制下的產(chǎn)品質(zhì)量更加可靠。該附錄對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中應(yīng)用的計算機化系統(tǒng)應(yīng)有的基本管理事項進行了要求，并未對管理事項的具體細節(jié)進行描述。本文結(jié)合美國注射劑協(xié)會（PDA）的計算機相關(guān)系統(tǒng)的驗證、國際制藥工程協(xié)會（ISPE）的GAMP5、國際藥品認證合作組織（PIC/S）在GxP環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)合規(guī)實踐指南（PI011-3指南）等規(guī)范及指南，結(jié)合國內(nèi)制藥企業(yè)基本現(xiàn)狀，詳細闡述了計算機化系統(tǒng)管理內(nèi)容及開展方法，以有益于制藥企業(yè)落實GMP附錄《計算機化系統(tǒng)》的各項要求。
1. 計算機化系統(tǒng)定義及范圍
2010年版附錄《計算機化系統(tǒng)》對計算機化系統(tǒng)的說明為：“計算機化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”。 PIC/S的PI011-3指南中的定義：計算機化系統(tǒng)由計算機系統(tǒng)和被其控制的功能或流程組成。GAMP5中定義：計算機化系統(tǒng)由硬件、軟件、網(wǎng)絡(luò)組件和可控的功能和相關(guān)文件組成。GAMP5的定義界定的范圍更加精準一些，計算機化系統(tǒng)不同于計算機系統(tǒng)，其涵蓋計算機系統(tǒng)及被其控制的功能及流程。
綜合上述定義，計算機化系統(tǒng)是指在適宜的計算機系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，將這種系統(tǒng)與具體的工藝或操作相結(jié)合，實現(xiàn)最終管理和控制目標的系統(tǒng)。對于藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制而言，就是將具體的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制操作步驟在相關(guān)軟件的全面監(jiān)控下和硬件元件的參與下按照相關(guān)的規(guī)程進行運轉(zhuǎn)，從而實現(xiàn)管理的自動化、無紙化和集成信息化【2】。計算機化系統(tǒng)的組成關(guān)系圖表示如圖1：
圖1 計算機化系統(tǒng)的組成關(guān)系圖
2. 管理責任部門界定
職責不清、推諉扯皮導致工作效率降低，無形中增加企業(yè)的管理成本，所以在制藥企業(yè)推進計算機化系統(tǒng)管理，需要將計算機化系統(tǒng)的主要管理責任部門進行明確。結(jié)合國內(nèi)制藥企業(yè)實際情況，可將計算機系統(tǒng)分為三類，分別由三個部門作為管理第一責任部門：IT部門管理一些純軟件系統(tǒng)，或主要部分是軟件的系統(tǒng)，如ERP、LIMS、QMS；工程部門管理與設(shè)備集成在一起的系統(tǒng)，常見的如PLC；質(zhì)量部門管理實驗室儀器相關(guān)的系統(tǒng)，如色譜數(shù)據(jù)工作站。
上述三類計算機化系統(tǒng)的管理原則和內(nèi)容，GAMP5中有專門的、細化的指導文件：
a. IT部門管理的純IT系統(tǒng)，參考GAMP: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems。
b. 工程部門管理的工程IT系統(tǒng)，參考GAMP GPG: A Risk-Based Approach to GxP Process Control Systems。
c. QA管理的實驗室IT系統(tǒng)，參考GAMP GPG: A Risk-Based Approach to GxP Compliant Laboratory Computerized Systems。
3. 計算機化系統(tǒng)的分類
根據(jù)計算機化系統(tǒng)定義，制藥企業(yè)內(nèi)的計算機化系統(tǒng)應(yīng)用極為廣泛【3】，涵蓋小至電導率儀、pH計，大至電子監(jiān)管碼系統(tǒng)、生產(chǎn)資源計劃系統(tǒng)（ERP），數(shù)量龐大，種類繁多，需要將其進行分類，做到復雜系統(tǒng)重點管理，簡單系統(tǒng)簡化管理，以避免不必要的管理成本的投入，做到精益生產(chǎn)。
類別1：嵌入式計算機系統(tǒng)。該類計算機化系統(tǒng)特點：沒有用戶界面，產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)及測試結(jié)果但不存儲及處理；軟件程序固化在系統(tǒng)的內(nèi)部存儲器中；可以輸入并儲存運行參數(shù)，但不能對軟件進行修改和配置。
舉例：
a. 現(xiàn)場安裝的智能化傳感器、顯示儀（嵌入式計算機）
溫度、壓力、流量、風速、轉(zhuǎn)速、pH、電導率等。
b. 現(xiàn)場安裝的智能化儀表自動控制系統(tǒng)（嵌入式計算機）
溫控儀、壓力控制器、帶調(diào)節(jié)信號、報警信號的智能儀表等
c. 電子衡器、數(shù)顯式檢驗檢測儀器、測試工具、離線儀表等。
類別2：工業(yè)過程控制類計算機系統(tǒng)。該類計算機化系統(tǒng)特點：有單一用戶界面，配置參數(shù)可存儲及再使用，但軟件不能進行配置；產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)及測試結(jié)果存儲及處理，具備顯示、控制功能。
舉例：
a. HMI+PLC控制系統(tǒng)
生產(chǎn)工藝設(shè)備（反應(yīng)釜、配液罐、洗烘灌軋聯(lián)動線、滅菌柜【僅帶PLC操控】、粉碎機、制粒機、混合機、壓片機、膠囊機、洗瓶機、灌封機等）；純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)等
b. IPC工業(yè)計算機控制系統(tǒng)
計算機+IO接口（工業(yè)控制總線）+輸入輸出信號
類別3：單界面數(shù)據(jù)分析處理類計算機系統(tǒng)。該類計算機化系統(tǒng)特點：有單一用戶界面，配置參數(shù)可存儲及再使用，但軟件不能進行配置；產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)及測試結(jié)果存儲及處理，具備顯示、控制、軟件數(shù)據(jù)處理、貯存功能。
舉例：
a. 實驗室設(shè)備計算機控制/數(shù)據(jù)采集處理分析系統(tǒng)
HPLC（液相）、GC（氣相）、IR（紅外光譜）、UV（紫外）、CDS色譜工作站等
b. DCS系統(tǒng)
集散（分布）式控制系統(tǒng)，工廠級過程自動化控制。
計算機+系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)+計算機+工業(yè)總線+現(xiàn)場控制器+IO接口+輸入輸出信號組成。
舉例：帶電腦控制、數(shù)據(jù)分析的滅菌柜系統(tǒng)。
c. SCADA系統(tǒng)
即分布式數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)，它集中了PLC系統(tǒng)的現(xiàn)場測控功能和DCS系統(tǒng)的組網(wǎng)通訊能力兩大優(yōu)點，性價比高，主要用于大系統(tǒng)、大量、甚至遠程數(shù)據(jù)的采集和監(jiān)控。
舉例：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測控制系統(tǒng)。
類別4： 多界面管理類計算機化系統(tǒng)。該類計算機化系統(tǒng)特點：多個用戶界面，配置參數(shù)可存儲及再使用；產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)及測試結(jié)果存儲并有應(yīng)用軟件處理，具備顯示、控制、軟件處理數(shù)據(jù)、貯存功能。
舉例：
LIMS系統(tǒng)：實驗室信息管理系統(tǒng)；倉庫物料管理系統(tǒng)；GMP質(zhì)量管理系統(tǒng)；ERP類企業(yè)資源計劃管理系統(tǒng)；電子監(jiān)管碼系統(tǒng)等。
4. 計算機化系統(tǒng)清單管理
為便于公司內(nèi)部計算機化系統(tǒng)管理，建立一個及時更新的計算機化系統(tǒng)清單是必須的。企業(yè)建立該清單應(yīng)符合下面幾項要求：
4.1. 清單應(yīng)包含藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有計算機化系統(tǒng)清單，該清單可以GMP文件管理模式編號管理。
4.2 計算機化系統(tǒng)清單內(nèi)容應(yīng)至少包括：系統(tǒng)名稱，安裝位置，硬件名稱、軟件名稱，與藥品質(zhì)量管理相關(guān)功能，類別等項目。此處的類別應(yīng)根據(jù)本文上述分類原則確定。
4.3 計算機化系統(tǒng)清單應(yīng)在公司計算機化系統(tǒng)出現(xiàn)新增、報廢、安裝位置變更、軟件升級、功能變動等情況出現(xiàn)時及時變更。
5. 計算機化系統(tǒng)供應(yīng)商管理
制藥企業(yè)均按照GMP規(guī)定建立了原輔料供應(yīng)商管理規(guī)程，計算機化系統(tǒng)供應(yīng)商的管理操作規(guī)程可以參照其建立。計算機化系統(tǒng)供應(yīng)商的管理應(yīng)注意：
5.1制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)風險級別及計算機化系統(tǒng)的類別建立計算機化系統(tǒng)供應(yīng)商檔案，對于在生產(chǎn)質(zhì)量控制及管理中起重要作用、屬類別2、類別3及類別4的計算機化系統(tǒng)必須建立完善的供應(yīng)商檔案，檔案的內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的聯(lián)系方式及聯(lián)系人、供應(yīng)商介紹、供應(yīng)商資質(zhì)證明、供應(yīng)商審計記錄及批準報告、質(zhì)量保證協(xié)議等等。
5.2 計算機化系統(tǒng)供應(yīng)商審計也需要根據(jù)風險級別及計算機化系統(tǒng)的類別開展。審計團隊應(yīng)包括使用部門、設(shè)備管理部門、IT部門、質(zhì)量管理部門的技術(shù)人員。審計方式可以采取三種方式：a. 歷史經(jīng)驗（基于可用信息的判斷），對有經(jīng)驗的企業(yè)、集團企業(yè)來說是比較好的，一個子公司的審計結(jié)果可以集團內(nèi)共享；b. 調(diào)查問卷郵寄審計；c. 現(xiàn)場審計，此種審計費用較高，但是對于風險級別較高、系統(tǒng)復雜的計算機化系統(tǒng)供應(yīng)商，開展現(xiàn)場審計是非常必要的。供應(yīng)商審計應(yīng)主要關(guān)注供應(yīng)商的質(zhì)量體系、軟件開發(fā)項目管理、軟件開發(fā)方法、測試、配置管理、制造、項目實施管理、現(xiàn)場變更管理、GMP實施經(jīng)驗、文檔管理、安全管理、培訓管理、售后支持等。
6. 計算機化系統(tǒng)驗證
計算機化系統(tǒng)的驗證范圍與程度應(yīng)當基于科學的風險評估。風險評估應(yīng)當充分考慮計算機化系統(tǒng)的使用范圍和用途。原則上，類別1及類別2的計算機化系統(tǒng)，具備顯示及控制功能，無獨立的應(yīng)用軟件操作系統(tǒng)，該類計算機化系統(tǒng)應(yīng)重點確認其顯示及控制功能的準確性，和設(shè)備運行確認一并進行。類別3及類別4的計算機化系統(tǒng)，具備顯示、控制、軟件數(shù)據(jù)處理、貯存功能，具有獨立的應(yīng)用軟件操作系統(tǒng)，該類計算機化系統(tǒng)驗證應(yīng)包括硬件確認及軟件驗證【4】。計算機化系統(tǒng)的確認總體框架同普通設(shè)備確認一樣，包括設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）及性能確認（PQ），但是計算機化系統(tǒng)確認的特點在于除了對系統(tǒng)硬件確認之外，還應(yīng)當著重對系統(tǒng)的軟件進行確認，包括顯示、控制、數(shù)據(jù)的采集及存貯、數(shù)據(jù)處理、貯存、報警、安全控制、斷電／修復、災難恢復等等。具體的驗證內(nèi)容，梁毅【4】、薛師帥【5】有詳細的論述。
7. 計算機化系統(tǒng)安全管理
計算機化系統(tǒng)的安全和數(shù)據(jù)的安全在GxP管理中是非常重要的。用于備份的儲存設(shè)備或介質(zhì)和備份的程序要保證數(shù)據(jù)的完整性。有關(guān)備份操作的SOP須描述備份的頻率、備份復本保留的時間、定期備份的方法和職責，備份復本的保管。【6】
不管是小的還是復雜的計算機化系統(tǒng)都要求清晰的定義系統(tǒng)安全管理的職責，并且滿足以下要求：
a. 明確并設(shè)置所有人員訪問計算機化系統(tǒng)的權(quán)限，包括：物理訪問和邏輯訪問。并通過使用人員密碼、通行證和制定相關(guān)的規(guī)定來控制。幾次登陸系統(tǒng)不成功后，如：密碼輸入不正確，有禁止再次嘗試訪問的措施。
b. 至少有兩個超級用戶管理每臺計算機系統(tǒng)，并且不能同時出差或休假，若必須，則進行臨時授權(quán)，出差或休假完成后立即收回。
c. 定期對識別碼、密碼進行檢查，有核對的程序。定期修改識別碼、密碼。
d. 有人離崗離職，該人使用的計算機系統(tǒng)要進行一次安全性評價與變更。
e. 如果一個計算機系統(tǒng)不再使用，要保證5年內(nèi)至少有一臺儀器能夠打開原有的資料。
8. 計算機化系統(tǒng)使用維護
制藥企業(yè)要建立計算機化系統(tǒng)的日常使用維護的管理制度(SOP)和軟硬件的設(shè)備日志。定期對計算機化系統(tǒng)進行檢查、維護保養(yǎng)。維護保養(yǎng)的內(nèi)容根據(jù)計算機化系統(tǒng)的不同而不同，如數(shù)據(jù)整理、備份等，并形成記錄。應(yīng)在計算機化系統(tǒng)使用維護SOP中規(guī)定系統(tǒng)出現(xiàn)故障或損壞時的應(yīng)急預案及進行處理的方式及程序，必要時對該操作方式及程序的相關(guān)內(nèi)容進行驗證，問題及處理應(yīng)形成記錄，記錄的內(nèi)容至少包括：問題描述、問題發(fā)生的日期、采取的行動、執(zhí)行人、采取行動的日期和相關(guān)的改變控制的管理文件。問題處理的過程必須參照偏差控制的管理程序以確定問題的潛在影響。
9. 計算機化系統(tǒng)的變更
計算機化系統(tǒng)在設(shè)計、安裝、運行、使用的過程中，根據(jù)實際情況可能發(fā)生改動，與原規(guī)程不一，包括：安裝位置變更、硬件改變、軟件升級、關(guān)鍵參數(shù)的變更、功能變動等。變更情況出現(xiàn)時，應(yīng)按照GMP要求及企業(yè)的變更控制程序，記錄變更的原因，分析執(zhí)行變更后對系統(tǒng)狀態(tài)和控制的影響，審核變更的內(nèi)容，記錄變更的審核過程，全面評價變更的方案，包括評價其技術(shù)價值、潛在的副作用、對其他配置對象和系統(tǒng)功能的綜合影響、GMP風險。對已驗證的計算機化系統(tǒng)進行任何改變都要經(jīng)系統(tǒng)使用者和QA人員審批。變更后要進行確認并形成記錄。
10. 電子記錄管理
根據(jù)美國FDA 21 CFR Part 11， 電子記錄（Electronic Records ）是指任何由計算機系統(tǒng)產(chǎn)生、修改、維護、歸檔、提取和分發(fā)的文字、圖形、資料、聲音、圖像或其它以數(shù)字形式存在的信息集合。電子記錄的管理必須滿足GMP 對記錄的要求，即真實、及時與規(guī)范。隨著計算機化系統(tǒng)在制藥行業(yè)的廣泛應(yīng)用，一些優(yōu)秀的軟件設(shè)計商已經(jīng)將電子記錄設(shè)計的符合GMP要求。作為制藥企業(yè)，需要制定電子記錄的管理規(guī)程，規(guī)范電子記錄的管理，在電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時存在的情況下，明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)時，應(yīng)當滿足以下要求：【1】
10.1 為滿足質(zhì)量審計的目的，存儲的電子數(shù)據(jù)應(yīng)當能夠打印成清晰易懂的文件。
10.2 必須采用物理或者電子方法保證數(shù)據(jù)的安全，以防止故意或意外的篡改或損害。日常運行維護和系統(tǒng)發(fā)生變更（如計算機設(shè)備或其程序）時，應(yīng)當檢查所存儲數(shù)據(jù)的可訪問性及數(shù)據(jù)完整性。
10.3 應(yīng)當建立數(shù)據(jù)備份與恢復的操作規(guī)程，定期對數(shù)據(jù)備份，以保護存儲的數(shù)據(jù)供將來調(diào)用。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當儲存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應(yīng)當至少滿足本規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存時限的要求。
11. 電子簽名管理
電子簽名（ Electronic Signature ）則是指經(jīng)計算機編輯的由某人使用、承認或授權(quán)，與其手寫簽名在法律上具有同等地位的任何符號或符號串。對于電子簽名的管理，一方面要符合《中華人民共和國電子簽名法》的相關(guān)要求：電子簽名必須同時符合“電子簽名制作數(shù)據(jù)用于電子簽名時，屬于電子簽名人專有”、“簽署時電子簽名制作數(shù)據(jù)僅由電子簽名人控制”、“簽署后對電子簽名的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)”、“簽署后對數(shù)據(jù)電文內(nèi)容和形式的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)”等幾種條件，其表現(xiàn)形式可以是手寫簽名、公章的“電子版”、秘密代號、密碼或指紋、聲音、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)等【6】。另一方面，還要結(jié)合制藥行業(yè)特點，對電子簽名的權(quán)限設(shè)置和復核流程的設(shè)計，如何確保安全值得考慮。在制藥企業(yè)里使用公章的“電子版”和手寫簽名設(shè)計比較合適，將簽名設(shè)置在軟件中的固定模塊里，計算機化系統(tǒng)應(yīng)有識別非授權(quán)使用電子簽名和ID密碼的程序，使用電子簽名訪問系統(tǒng)時，有程序提醒訪問系統(tǒng)所從事的活動與該電子簽名所對應(yīng)的職責相匹配。企業(yè)應(yīng)建立規(guī)范電子簽名的管理制度，避免偽造記錄和簽名。
12. 計算機化系統(tǒng)引退
當一個計算機系統(tǒng)的現(xiàn)行功能實施不再適用，或執(zhí)行一個新系統(tǒng)替代現(xiàn)有系統(tǒng)的功能時，該系統(tǒng)就從實際使用中引退。
12.1 引退系統(tǒng)
應(yīng)制定一個工程計劃以確定引退工作的步驟、鑒別將要替代原有系統(tǒng)的新系統(tǒng)、引退過程的期限及相關(guān)責任。確定原系統(tǒng)數(shù)據(jù)是否應(yīng)按照一定的格式存檔。如果原系統(tǒng)被另一個系統(tǒng)替代，存檔的數(shù)據(jù)應(yīng)該被裝載在替代系統(tǒng)中，數(shù)據(jù)成功轉(zhuǎn)移的確認是新系統(tǒng)驗證的一部分。
系統(tǒng)引退時，應(yīng)通知到所有受影響的用戶，并完成以下工作。
a.撤銷系統(tǒng)特殊的程序。
b.切斷系統(tǒng)通道。
c.整理系統(tǒng)所有邏輯值、符號和菜單參考。
d.刪除所有軟件和工作環(huán)境下存檔的電子記錄。
12.2 系統(tǒng)引退報告
系統(tǒng)引退報告用于總結(jié)整個系統(tǒng)引退工作的實際執(zhí)行結(jié)果，確認是否按要求正確實施引退活動。
13. 結(jié)語
“計算機化系統(tǒng)”在GMP 管理中的應(yīng)用是未來藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理的必然趨勢，我國目前處于起步階段，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄《計算機化系統(tǒng)》的發(fā)布，使制藥企業(yè)在規(guī)范計算機化系統(tǒng)管理上“有法可依”，但是如何結(jié)合制藥企業(yè)的特點，深入細化的開展計算機化系統(tǒng)的全面管理，有必要對其現(xiàn)狀和進一步實施的內(nèi)容和細節(jié)進行更多的研究，建立一整套全面、細致的計算機化系統(tǒng)管理制度，使我國制藥企業(yè)計算機化系統(tǒng)管理盡快趕上發(fā)達國家的水平，增強企業(yè)的競爭力，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化的步伐。
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信息來源：蒲公英
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