中國藥促會就藥品注冊致CFDA8條修改意見
日期：2015/8/17
食品藥品監管總局：
貴局于2015年7月31日發布《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》（2015年第140號）（以下稱“公告”），提出了10項相關政策并向社會公開征求意見。我會對此高度重視，專門組織相關專家和會員企業代表召開會議進行研究。大家一致認為，這些政策具有較強的針對性，對于解決藥品注冊申請積壓問題將發揮重要作用。但是，公告中的一些具體規定還需進一步完善?，F將我會的研究意見報告如下，供參考：
一、關于仿制藥“按與原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批”問題
公告明確提出“仿制藥按與原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批”，此舉對提高我國仿制藥質量意義重大。但是，公告提出：“對國內尚未批準上市原研藥的，按原標準有條件批準，企業在上市后3年內需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準文號”。這一表述值得商榷，當前國家正在大力推行仿制藥質量一致性評價，企業申報的仿制藥品種未通過與原研藥質量一致性評價的，國家就不能批準上市；另一方面，如果產品上市三年間原研藥仍未在中國批準進口，已批準上市的仿制藥如何做一致性評價？因此，我們建議對該政策作如下修改：
1、首先應明確參比制劑的遴選原則，尤其是對無法確定原研藥或原研藥已不生產的品種的替代參比制劑的遴選原則，建立中國仿制藥參比制劑目錄；要求已經在中國上市的原研藥生產企業提供有關產品和用途的專利狀況；原研藥生產企業不能提供或者總局對其提供的信息不予認可的，總局另行確定參比制劑品種；總局在仿制藥參比制劑目錄中將有關信息予以公布。
2、組織制定具有可操作性的仿制藥分類別、分品種的質量一致性評價技術指南，以更好地指導藥品生產企業開展仿制藥質量一致性評價工作。
3、針對中國尚未批準進口的原研藥參比制劑難以獲得的問題，明確企業獲取參比制劑的合規途徑。
4、有些原研藥研發公司為增加仿制難度，往往在質量標準上設置陷阱，例如提高雜質含量標準或增加與產品質量控制無關的其它雜質項目等；另外，有些上市多年的原研藥其質量標準甚至低于國產仿制藥的標準。建議對此類原研藥的仿制品種制定相應規定，并允許對原研藥標準進行修正。
5、我國現行的藥用輔料審批制，是導致國內沒有原研藥配方中藥用級輔料的根本原因，甚至一些國外原研藥廠家在中國生產的藥品的藥物體內溶出與其在本國生產的藥品也存在差異。因此，應當盡快改革現行藥用輔料管理制度。
二、關于嚴懲數據造假行為
針對臨床數據造假行為，公告中相關政策關于臨床試驗機構與合同研究組織（CRO）的懲罰過輕。在當前醫院主導藥品市場以及臨床試驗資源相對缺乏的情況下，企業很難行使確保臨床試驗數據真實性的責任；企業的臨床質量稽查工作往往受到臨床試驗單位的推辭和拒絕。臨床數據造假事實上更多的是不規范的CRO組織與臨床試驗機構或者其個別人員所為。
因此，建議將此條修改為：臨床研究資料弄虛作假的申請人新提出的藥品注冊申請3年內不予受理；相關臨床試驗機構的參與責任人3年內不得從事任何藥物臨床試驗，相關合同研究組織（CRO）3年內不得從事任何臨床試驗，取消其企業法人代表或數據造假者10年內從事相關工作的從業資格。
此外，藥品研制資料“不完整”與“不真實”屬于兩種性質，應該區別對待。數據造假應該嚴懲，但藥品研制資料“不完整”應歸并到公告第三條退回不符合規定情形予以處理。
三、關于不符合條件的注冊申請處理問題
為更好地完成總局規定的注冊申請自查工作，建議盡快制定相應的可操作性技術指南，明確對創新藥、改良型新藥和仿制藥各項指標的具體要求。對于一些需要根據研發進展逐步開展的項目，應該給予補充資料的機會。
四、關于控制改變劑型、改變酸根、堿基等問題
對已上市活性成分藥物進行二次創新，是當前國內外藥物研發的主戰場，滿足不同臨床需求不僅可以從創新性和科學性角度入手，還應當考慮改善用藥經濟性和便利性。
我們認為：凡對已上市活性成分藥物進行改良的新藥申請，受理和審批的唯一依據就是其與現有治療藥物相比是否具有更優的臨床應用價值，而不是是否應用了新的技術。沒有臨床意義的簡單改變劑型和改變給藥途徑應予嚴格限制，而改變酸根、堿基等未改變活性成分主體結構的新藥申請應區別對待。對于國內臨床急需的藥物，應鼓勵國內企業研究挑戰原研藥的外圍專利如衍生、制造等專利，通過開發出具有與原研藥安全性、有效性相同或者更優的新鹽、新晶型和新制劑，打破原研藥的市場壟斷，提早讓中國患者用上物美價廉的藥品。
因此，建議將本條修改為：嚴格控制不具有臨床價值的簡單改變劑型、改變酸根、堿基以及改變給藥途徑的注冊申請的審評和審批。
五、關于臨床試驗和生物等效性試驗問題
公告第五條提出，將生物等效性試驗由審批制改為備案制。申請人提交備案資料，總局受理后30日內未提出異議的，申請人可自行開展生物等效性試驗。這樣規定是正確的，有利于提高工作效率。但是，由于目前藥品注冊申請人必須持有臨床試驗批件，臨床試驗研究機構才能開展臨床研究，若簡單改為備案制，臨床研究機構無法判斷該項申請是否已經獲得藥品監管部門的備案，進而可能無法開展相關的試驗工作。
因此，應當建立一項生物等效性試驗備案制配套制度，明確備案的法律效力。在總局網站上增添一項生物等效性試驗備案查詢服務，凡生物等效性試驗申請受理30天后總局未提出異議的，申請狀態欄均標示為“未提出異議”，讓申報人和臨床試驗機構通過查詢該申請的狀態及時開展相關的生物等效性試驗。
六、關于加快臨床急需藥品的審批及專利問題
1、建議將“加快臨床急需藥品的審批”和“專利相關問題”分為兩個單獨的條款予以闡述。
2、建議實行單獨排隊、加快審評審批的國際同步申請注冊的國家、地區，除了歐盟、美國之外，增加日本。理由如下：
（1）日本與美國、歐盟同為“人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）”的三大創始機構之一。目前ICH中以美國、歐盟和日本為首的17個國家的制藥工業產值占全球的80%，研發費用占全球接近90%。
（2）日本藥品審評標準和審評模式符合國際慣例和國際準則，部分要求甚至比美國、歐盟更加嚴格。
（3）日本對創新藥的審批速度已經超越美國、歐盟。日本批準了一些全球唯一獲準上市的新藥。由于日本同屬亞洲種屬，疾病譜與中國相似，有些新藥更加適合中國患者。
3、第七條提出：臨床急需、短缺藥品清單，由總局會同有關部門研究提出意見報國務院批準后納入加快審批范圍。對此，我們提出兩點意見：
一是，總局作為國務院藥品監督主管部門，制定需要加快審批藥物清單這種具體工作應屬總局的職責范圍，報送國務院批準既無必要也不現實。
二是，清單遴選工作至關重要，控制此項工作的道德風險的關鍵是切實實施公開、透明的工作程序和制定科學公正的規則。具體包括：（1）制定清單遴選工作程序，明確進入清單候選藥物的標準和清單遴選規則；（2）成立一個由相關部門以及臨床醫生、行業協會、患者團體代表等組成的專家委員會，廣泛聽取各方意見并提出遴選建議；（3）制定專家委員會遴選規則，建立有利害關系的專家回避機制。專家委員會名單、討論內容和專家意見應當予以公布，通過公開透明達到公平、公正。
七、關于專利藥品的仿制藥品申報受理時間
公告第七條提出：對受我國專利法保護并在專利期內的藥品，總局在該藥品專利期屆滿前6年開始受理臨床試驗申請，前2年內開始受理生產申請。不符合此規定的，不受理其注冊申請；已經受理的，退回企業屆時重新申報。
此規定的目的是為了緩解申報積壓壓力，可以理解，但必須認識到其存在法律、政策沖突。首先，世界各國包括中國的專利法都確認只要不進行生產銷售，利用已有專利進行研發不侵犯原有專利權；因此，企業在專利期內研發并申報藥品并不違法，目前規定只能在專利權屆滿前6年方開始受理缺少法律根據。其次，由于專利權來自于法律授權，因此是可以撤銷、變更、轉讓的權利，其專利權可能具有不確定性。中國作為一個正在努力推動醫藥創新的國家，應當鼓勵國內企業挑戰已有專利或者專利無效，僅僅因為藥品具有專利權就限制他人申報顯然根據不足，也無法反映專利的實際狀態。再次，對已經受理的品種因專利問題退回企業屆時重新申報的規定，違反了“法不溯及既往”的法治原則。
我們認為，專利問題比較復雜，不能用一刀切的簡單辦法處理。應當建立類似美國藥品橘皮書（專利鏈接制度）的中國藥品信息目錄，收載包括藥品專利狀態的相關信息。仿制藥企業根據藥品專利狀態確定是否進行仿制，如果出現糾紛由當事雙方提請司法解決，藥品監管部門依據司法判決決定是否批準藥品上市。因此，建議區分不同情況分別作出規定。
八、關于限制審批仿制藥品種目錄問題
公告第九條提出，總局會同有關部門適時發布《限制審批仿制藥品種目錄》，其目的是引導企業藥物研發、避免資源浪費。但是，這一規定存在以下問題：
一是，目前明確列入限制審批仿制藥品種范圍中的“活性成分不明確、結構不清楚或療效不確切的品種”、“安全性存在風險的品種”，根據《藥品管理法》的相關規定，應當屬于不予批準的品種?！端幤饭芾矸ā返谒氖l規定：對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。
二是，將市場供大于求的品種列入《限制審批仿制藥品種目錄》的規定，不符合十八屆三中全會“讓市場在資源配置中發揮決定性作用”的精神。藥品市場容量問題應該交由市場調節，國家藥品監管部門只對藥品的安全、有效和質量問題進行監管。另外，該規定可能對先期獲準上市品種，特別是原研藥形成事實上的市場保護，有違公平競爭原則，不利于通過市場競爭實現藥品的優勝劣汰，進而達到為患者提供質量更優、價格合理的藥品以及降低公共衛生藥品費用支出的醫改目標。
因此，建議將《限制審批仿制藥品種目錄》改為《仿制藥審批品種公示》，設立仿制藥注冊申報品種定期公示制度，并且根據仿制藥重復申報的嚴重程度，適時發布重復申報嚴重品種目錄，以引導企業及時調整藥物研發方向。
專此報告。
二〇一五年八月十三日
信息來源：醫藥精英俱樂部
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